• آ
  • ا
  • ب
  • پ
  • ت
  • چ
  • ر
  • ز
  • ژ
  • د
  • ط
  • ف
  • ق
  • گ
  • ک
  • م
  • هـ
  • ع
  • ل
  • غ

فارماکولوژی بیهوشی

اصول کلی فارماکولوژی ؛ فارماکولوژی در بیهوشی | کافه پزشکی

 اين اصول حاصل درك فارماكوديناميك و فارماكوكينتيك است.

 فارماكوكينتيك : جذب ، توزيع ، متابوليسم و ترشح داروها (رفتار بدن با دارو) 

 فارماكوديناميك : پاسخ گيرنده ها به داروها و ساز و كاري كه اين اثرات از طريق آن صورت ميگيرد.

همراه کافه پزشکی باشید

 مخلوط راسميک :

داروها معمولا مخلوطي از دو فرم انانتيومري بمقادير ۵۰:۵۰ در يك محلول مي باشند.

انانتيومر: 

موادي با دو شكل مخالف (ايزومر راست و چپ گردان ) گر چه از نظر تئوري يك انانتيومر فعال است، آن ديگري ممكنست در ايجاد اثرات جانبي دارو نقش داشته باشد.(ناخالصي)حدود يك سوم داروهاي مورد استفاده بصورت مخلوط راسميك هستند( مثل تيوپنتال)

آگونيستها :

داروهايي كه گيرنده را فعال ميكنند.(دوبوتامين)

آنتاگونيستها :

داروهايي كه بدون فعال كردن گيرنده ها به آنها متصل شده، در عين حال مانع تحريك آنها توسط آگونيستها ميشوند.

آنتاگونيست رقابتي:

زماني است كه افزايش غلظت يك آنتاگونيست بطور فزاينده پاسخ به غلظتهاي ثابت يك آگونيست را مهار كند.( مثل شل كننده ها بعنوان آنتاگونيست رقابتي و استيل كولين بعنوان آگونيست)

آنتاگونيست غير رقابتي:

حتي غلظت بالاي آگونيست هم نتواند بطور كامل بر آنتاگونيست غلبه كند. 

تاكي فيلاكسي  :

تحمل بصورت حاد( مانند افدرين و نيتروگليسرين)

ايديوسينكرازي :

اثر غير معمول از يك دارو، در يك بيمار با حساسيت منحصر بفرد! 

منحني مقدار پاسخ:

نشان دهنده ارتباط بين مقدار داروي تجويزي ( يا غلظت پلاسمايي حاصله) و اثر فارماكولوژيك ايجاد شده. و با مشخصاتي چون: قدرت،اثر،شيب،كارايي و پاسخهاي فردي، افتراق داده ميشوند.

 

منحنی دوز پاسخ :

قدرت اثر:

قدرت اثر يك دارو را محل آن روي محور مقدار-پاسخ نشان ميدهد. مقدار داروي لازم جهت ايجاد اثر خاص را مقدار مؤثر آن دارو مي نامند. افزايش ميل تركيبي يك دارو به گيرنده هاي آن، منحني را به چپ جابجا ميكند.

اثر قدرت روی منحنی دوز-پاسخ:

شيب:

شيب منحني تحت تاثير تعداد گيرنده هايي است كه قبل از وقوع اثر دارو بايستي اشغال شود. اگر براي وقوع اثر ، اشغال اكثريت گيرنده ضروري باشد، شيب منحني زياد خواهد بود.(شل كننده ها؛ استنشاقي ها)

كارايي :

حداكثر اثريك دارو، كارايي آن را نشان ميدهد   كه بصورت كفه در منحني نشان داده شده. كارايي و قدرت اثر ضرورتا به يكديگر وابسته نيستند.

پاسخهاي فردي  :

پاسخهاي فردي گوناگون به يك دارو را ميتوان با تفاوت در فارماكوكينتيك( فعاليت كليوي، كبدي ، قلبي و سن بيمار) ويا تفاوت در فارماكوديناميك (فعاليت آنزيمي و تفاوتهاي ژنتيكي) نشان داد.

 

فارماكوكينتيك داروهاي داخل وريدي  :

تحت تاثير حجم توزيع و كليرانس دارو از بدن قرار دارد.

نيمه عمر دفع : نسبت كاهش غلظت پلاسمايي دارو به زمان. در تعيين پاسخ باليني به دارو خيلي سودمند نيست.

حجم توزيع  : نسبت مقدار داروي وريدي تجويز شده  به غلظت پلاسمايي دارو

عوامل كاهنده : 

-اتصال به پروتئينهاي پلاسما
-يونيزاسيون زياد
-محلوليت كم در چربي (مثل شل كننده هاي عضلاني)

عوامل افزاينده حجم توزيع : 

– محلوليت زياد در چربي
-يونيزاسيون كم (مثل  نسدونال ، ديازپام )

كليرانس  :

-حجمي از پلاسما كه در واحد زمان از دارو پاك ميشود.(ميلي ليتر در دقيقه)
-كليرانس داروبه دفع كليوي و متابوليسم كبدي يا ساير اعضا وابسته است.
-محلوليت در آب و عدم اتصال به پروتئين منجر به دفع بهتر كليوي ميشود.
-كليرانس كراتينين و غلظت كراتينين سرم،در براورد قدرت كليه ها در دفع دارو مهمند.

متابوليسم  :

اساسا در كبد و تا حدي در كليه، ريه و دستگاه گوارش رخ ميدهد.
داروهاي محلول در چربي كه از نظر فارماكولوژيك فعال هستند، به متابوليتهاي محلول در آب و اغلب غير فعال تبديل ميشوند. 
افزايش محلوليت در آب ، حجم توزيع را كاهش و دفع كليوي را افزايش ميدهد

آنزيمهاي ميكروزومي  :
  

 -اين آنزيمها در متابوليزم بسياري از داروها شركت ميكنندو اساسا در رتيكولوم آندوپلاسميك صاف كبد قرار دارند.
-كليرانس بسياري از داروهاي بيهوشي به متابوليزم كبدي توسط آنزيم سيتوكروم P450 3A4 بستگي دارد.
-تنوع ژنتيكي در اين آنزيم در حد ۴۰ برابر است!

 

منحني هاي غلظت پلاسمايي  :
 

نمودار گرافيكي، لگاريتمي از غلظت پلاسمايي دارو در برابر زمان (كه پس از تزريق سريع وريدي رسم شود).
  
شامل دو فاز :      فاز آلفا يا فاز توزيع
                      فاز بتا يا فاز دفع

مدل هیدرولیک فارماکوکینتیک فنتانیل :

نيمه عمر دفع  :

-زمان لازم براي ۵۰ درصد كاهش در غلظت پلاسمايي در فاز دفع
-براي دفع تقريبا كامل  يك دارو، پنج نيمه عمر لازمست.
-فقط در مدل يك جزئي مفيد است.

غلظت پلاسمايي ثابت  :

-زمان لازم جهت رسيدن يك دارو به غلظت پلاسمايي ثابت با مقادير متناوب( وثابت )  -حدود پنج نيمه عمر دفع است.

 

نيمه عمر حساس به مقدار زمينه  :

-زمان لازم براي كاهش غلظت دارو به درصد ازپيش تعيين شده( ۵۰ يا ۸۰ درصد) پس از قطع انفوزيون مداوم وريدي در يك مدت خاص. (زمينه، به مدت انفوزيون اشاره دارد)
-اين نيمه عمر به مدت انفوزيون،محلوليت دارو و كفايت مكانيزمهاي كليرانس دارو، وابستگي زيادي دارد.

فاصله زماني به هوش آمدن  :

-بستگي دارد به مقداري كه غلظت پلاسمايي بايد كاهش يابد تا به سطح مناسب براي بيداري برسد.
-استفاده از دستگاه BIS  ممكنست با تعيين دقيقتر ميزان انفوزيون، براي حفظ اثر مورد نظر با حداقل داروي ممكنه، فاصله زماني به هوش آمدن را كوتاه كند.

تعادل در جايگاه اثر  :

 -فاصله تجويز دارو تا شروع اثر باليني آن، بازتابي از زمان تحويل دارو توسط گردش خون به جايگاه عمل آن(بافتهايي مانند مغز) است.
-داروهاي داراي زمان تعادل در جايگاه اثر كوتاه (مثل رمي فنتانيل) در مقايسه با داروهايي كه زمان تعادل در جايگاه اثر طولاني تري دارند(مثل فنتانيل)، شروع اثر فارماكولوژيك سريعتري دارند.  

منحنی تعادل در جایگاه اثر مخدرها :

يونيزاسيون  :

 -فارماكوكينتيك يك دارو وابستگي زيادي به اجزاء يونيزه و غير يونيزه آن دارد.
 -ميزان يونيزاسيون تابعي از PK , PH مايع اطراف آنست.
 -داروهاي اسيدي مثل باربيتوراتها، در PH  قليايي تمايل زيادي به يونيزاسيون دارند؛ داروهاي قلييايي، مثلمخدرهاوحس برهاي موضعي، برعكس.

راه تجويز  :

– راه وريدي، دستيابي به غلظت هاي پلاسمايي قابل    پيش بيني را تعيين ميكند.

-تجويز خوراكي يا عضلاني ، اغلب ميزان جذب دارو را غير قابل پيش بيني ميكنند وبه جريان خون   موضعي بستگي دارد.

اثر اولين عبور كبدي  :

برخي داروهاي خوراكي، در كبد متابوليزه شده و به محل اثر نميرسند. اين داروها متابوليزم كبدي بالايي دارند؛ مثل ايندرال و ليدوكائين.

اثر اولين عبور ريوي  :

آمين هاي قليايي چربي دوست، مثل ليدوكائين، ايندرال و فنتانيل، توسط بافت ريوي برداشت شده و غلظت شرياني آنها كم ميشود و در زمان بيداري بيمار، بصورت مخزني براي آزادسازي دوباره دارو به گردش خون عمل ميكنند.

توزيع مجدد  :

-خروج دارو از بافتهاي پرخون و فعال (مغز،قلب،كليه و كبد) و انتقال آن به بافتهاي كم خون وغير فعال(عضلات اسكلتي و چربي)

  اصولا توزيع مجدد تيوپنتال سديم از مغز به جايگاههاي غير فعال بافتي است كه پس از تجويز يك نوبته دارو، باعث بيداري ميشود.پ

فارماكوديناميك داروهاي داخل وريدي  :
  

-مهمترين مكانيزمي كه بوسيله آن داروها اثرات فارماكولوژيك اعمال ميكنند، برهم كنش با مولكولهاي پروتئين خاص موجود در غشاء ليپيدي دو لايه اي سلول است. به اين مولكولها، گيرنده گفته ميشود.

– واكنش بين گيرنده و دارو، موجب تغيير فعاليت يا تغيير آرايش فضايي جزئي از سلول ميشود كه مجموعه اي از تغييرات را شروع يا مهار ميكند.

  پروتئين هاي غشايي تحريك پذير :
  

۱) كانالهاي يوني حساس به ولتاژ (سديم، پتاسيم، كلسيم و كلر)                                                    
   
 ۲) كانالهاي يوني داراي دريچه ليگاندي (گيرنده هاي كولينرژيك نيكوتيني و GABA)
  
 ۳) گيرنده هاي غشاء پهنا تحريك گيرنده هاي GABA باعث مهارفعاليت عصبي ميشود.
 
 تحريك گيرنده هايGABA  توسط بنزوديازپين ها، باربيتوراتها و پروپوفول، مهار درونزاي دستگاه عصبي مركزي را افزايش ميدهد؛ كه پايه عصبي ـ زيستي اثر خواب آور اين داروهاست.

گوانين ( پروتئين نوكلئوتيدي) :

پروتئينهاي گوانيني، واسطه هاي مهم ارتباط سلولي بوده و سازوكار مولكولي اعمال گروههاي متعدد دارويي را نشان ميدهند.  ( مخدرها، مقلدهاي سمپاتيك و آنتي كولينرژيك ها)

گيرنده هاي جفت شده با جي ـ پروتئينها كه  از نظر باليني مهمند 

  • گيرنده هاي آدرنرژيك
  • گيرنده هاي مخدري
  • كولينرژيك موسكاريني
  • گيرنده هاي دوپاميني
  • گيرنده هاي هيستاميني

 تعداد گيرنده ها  :

تعداد گيرنده ها در غشاء چربي سلول ديناميك است ودر پاسخ به تحريكات خاص افزايش يا كاهش ميابد.
(Up Regulation  &  Down Regulation)

تجويز طولاني مدت آگونيست هاي بتا سبب كاهش تعداد گيرنده هاي بتا ميشود(D.R)

تجويز طولاني مدت آنتاگونيست هاي بتا سبب افزايش تعداد گيرنده هاي بتا ميشود (U.R) 

در افراد مسن، بيشتر حساسيت گيرنده ها تغيير ميكند؛ نه تعداد آنها.

 

فارماكوكينتيك هوشبري هاي استنشاقي

برداشت(جذب) آنها از حبابچه به گردش خون،توزيع در بدن و حذف  نهايي از طريق ريه يا متابوليسم را  ) عمدتا در كبد( توصيف ميكند.
  
هدف اوليه بيهوشي استنشاقي،دستيابي به فشار نسبي مغزي ثابت و بهينهء هوشبرهاست.
  
مغز وساير بافتها با فشار نسبي هوشبر هاي استنشاقي در  خون شرياني به تعادل ميرسند، بعبارتي: PA ó Pa ó Pbr  

             

فارماكوديناميك هوشبرهاي استنشاقي :

– حداقل غلظت حبابچه اي : MAC
حداقل فشار نسبي  (غلظت) حبابچه اي يك هوشبر استنشاقي در فشار يك اتمسفر است كه از حركت عضلات اسكلتي در پاسخ به تحريك زيانبار (مثل برش پوست در جراحي) در ۵۰% بيماران جلوگيري كند.

– MAC  نشاندهنده نقطه اي روي منحني مقدار-پاسخ است كه اثرات هوشبر استنشاقي ظاهر ميشود.

-MAC  بيانگر فشار نسبي دارو در جايگاه عمل هوشبر (Pbr)  است.

-MAC  مفيدترين شاخص مقايسه قدرت اثر هوشبر هاي استنشاقي است.

-در تعيين  MAC،  طناب نخاعي بيشتر از مغز اهميت دارد.

-شاخص درماني، عبارتست از نسبت غلظت حبابچه اي هوشبري كه اثر خاصي را ايجاد ميكند

-تضعيف CNS  و طناب نخاعي در  MAC  مشابه، در همه هوشبرها معادل هم است. ولي هر هوشبر از نظر اثرات جانبي خواص منحصر بفردي دارد.

-MAC مربوط به N2O، بزرگتر از ۱۰۰% است، اين دارو را نميتوان به تنهايي در فشار يك اتمسفر بكار برد.

 

قانون ماير-اورتون Myer-Overton

محلوليت در چربي بيشتر معادل با قدرت بيهوش كنندگي بيشتر (بيهوشي در اثر اختلال در غشاء دو لايه ليپيدي)


Cutoff   Effect 

تبديل شدن هوشبر به غير هوشبر در اثر افزايش وزن ملكولي عليرغم افزايش محلوليت در چربي (مغاير با قانون ماير-اورتون و به نفع مكانيزم بيهوشي  در  اثر  اتصال  به  پروتئين  غشاء)

فرضيه حجم بحراني مولين :

آنستزي وقتي رخ ميدهدكه مولكولهاي بيهوشي سبب گسترش حجم ناحيه هيدروفوبيك بيشتر از يك حجم بحراني شوند (انسداد كانالهاي يوني سديم يا تغيير الكتريكي نورون)

اثر فاكتورهاي فيزيولوژيك و فارماكولوژيك روي  MAC

فاكتورهاي بي تاثير:

-مدت بيهوشي
-جنس
-متابوليزم
-اختلال كار تيروئيد
-كم يا زياد بودن پتاسيم خون
 -PaCO2 معادل ۹۵-۱۵ميلي مترجيوه
– PaO2 بيش از ۳۸ ميلي مترجيوه
-قطع كامل نخاع

  فاكتورهاي افزاينده:  

-هيپرترمي
-داروهاي افزاينده كاتكولامين هاي مغز
-كودكان
-افزايش سديم خون
-مصرف مزمن اتانول

فاكتورهاي كاهنده:

-مصرف حاد اتانول
-ليتيوم
-كاهش سديم
-باي پس قلبي ريوي
-فشار خون كمتر از ۴۰
-مخدرهاي نوراگزيال
– PaO2 كمتر از ۳۸ ميلي  متر جيوه

-هيپوترمي
-داروهاي قبل از بيهوشي
-هوشبرهاي وريدي
-نوزادان
-سن زياد
-حاملگي
-روزهاي اول پس از زايمان
-محركهاي گيرنده آلفا دو

 

منبع : اصول بیهوشی میلر

اختصاصی کافه پزشکی

نظر دهید

آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد

16 − 1 =

logo-samandehi