اصول کلی فارماکولوژی ؛ فارماکولوژی در بیهوشی | کافه پزشکی

 این اصول حاصل درک فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک است.

 فارماکوکینتیک : جذب ، توزیع ، متابولیسم و ترشح داروها (رفتار بدن با دارو) 

 فارماکودینامیک : پاسخ گیرنده ها به داروها و ساز و کاری که این اثرات از طریق آن صورت میگیرد.

همراه کافه پزشکی باشید

 مخلوط راسمیک :

داروها معمولا مخلوطی از دو فرم انانتیومری بمقادیر ۵۰:۵۰ در یک محلول می باشند.

انانتیومر: 

موادی با دو شکل مخالف (ایزومر راست و چپ گردان ) گر چه از نظر تئوری یک انانتیومر فعال است، آن دیگری ممکنست در ایجاد اثرات جانبی دارو نقش داشته باشد.(ناخالصی)حدود یک سوم داروهای مورد استفاده بصورت مخلوط راسمیک هستند( مثل تیوپنتال)

آگونیستها :

داروهایی که گیرنده را فعال میکنند.(دوبوتامین)

آنتاگونیستها :

داروهایی که بدون فعال کردن گیرنده ها به آنها متصل شده، در عین حال مانع تحریک آنها توسط آگونیستها میشوند.

آنتاگونیست رقابتی:

زمانی است که افزایش غلظت یک آنتاگونیست بطور فزاینده پاسخ به غلظتهای ثابت یک آگونیست را مهار کند.( مثل شل کننده ها بعنوان آنتاگونیست رقابتی و استیل کولین بعنوان آگونیست)

آنتاگونیست غیر رقابتی:

حتی غلظت بالای آگونیست هم نتواند بطور کامل بر آنتاگونیست غلبه کند. 

تاکی فیلاکسی  :

تحمل بصورت حاد( مانند افدرین و نیتروگلیسرین)

ایدیوسینکرازی :

اثر غیر معمول از یک دارو، در یک بیمار با حساسیت منحصر بفرد! 

منحنی مقدار پاسخ:

نشان دهنده ارتباط بین مقدار داروی تجویزی ( یا غلظت پلاسمایی حاصله) و اثر فارماکولوژیک ایجاد شده. و با مشخصاتی چون: قدرت،اثر،شیب،کارایی و پاسخهای فردی، افتراق داده میشوند.

منحنی دوز پاسخ :

قدرت اثر:

قدرت اثر یک دارو را محل آن روی محور مقدار-پاسخ نشان میدهد. مقدار داروی لازم جهت ایجاد اثر خاص را مقدار مؤثر آن دارو می نامند. افزایش میل ترکیبی یک دارو به گیرنده های آن، منحنی را به چپ جابجا میکند.

اثر قدرت روی منحنی دوز-پاسخ:

شیب:

شیب منحنی تحت تاثیر تعداد گیرنده هایی است که قبل از وقوع اثر دارو بایستی اشغال شود. اگر برای وقوع اثر ، اشغال اکثریت گیرنده ضروری باشد، شیب منحنی زیاد خواهد بود.(شل کننده ها؛ استنشاقی ها)

کارایی :

حداکثر اثریک دارو، کارایی آن را نشان میدهد   که بصورت کفه در منحنی نشان داده شده. کارایی و قدرت اثر ضرورتا به یکدیگر وابسته نیستند.

پاسخهای فردی  :

پاسخهای فردی گوناگون به یک دارو را میتوان با تفاوت در فارماکوکینتیک( فعالیت کلیوی، کبدی ، قلبی و سن بیمار) ویا تفاوت در فارماکودینامیک (فعالیت آنزیمی و تفاوتهای ژنتیکی) نشان داد.

فارماکوکینتیک داروهای داخل وریدی  :

تحت تاثیر حجم توزیع و کلیرانس دارو از بدن قرار دارد.

نیمه عمر دفع : نسبت کاهش غلظت پلاسمایی دارو به زمان. در تعیین پاسخ بالینی به دارو خیلی سودمند نیست.

حجم توزیع  : نسبت مقدار داروی وریدی تجویز شده  به غلظت پلاسمایی دارو

عوامل کاهنده : 

-اتصال به پروتئینهای پلاسما
-یونیزاسیون زیاد
-محلولیت کم در چربی (مثل شل کننده های عضلانی)

عوامل افزاینده حجم توزیع : 

– محلولیت زیاد در چربی
-یونیزاسیون کم (مثل  نسدونال ، دیازپام )

کلیرانس  :

-حجمی از پلاسما که در واحد زمان از دارو پاک میشود.(میلی لیتر در دقیقه)
-کلیرانس داروبه دفع کلیوی و متابولیسم کبدی یا سایر اعضا وابسته است.
-محلولیت در آب و عدم اتصال به پروتئین منجر به دفع بهتر کلیوی میشود.
-کلیرانس کراتینین و غلظت کراتینین سرم،در براورد قدرت کلیه ها در دفع دارو مهمند.

متابولیسم  :

اساسا در کبد و تا حدی در کلیه، ریه و دستگاه گوارش رخ میدهد.
داروهای محلول در چربی که از نظر فارماکولوژیک فعال هستند، به متابولیتهای محلول در آب و اغلب غیر فعال تبدیل میشوند. 
افزایش محلولیت در آب ، حجم توزیع را کاهش و دفع کلیوی را افزایش میدهد

آنزیمهای میکروزومی  :
  
 -این آنزیمها در متابولیزم بسیاری از داروها شرکت میکنندو اساسا در رتیکولوم آندوپلاسمیک صاف کبد قرار دارند.
-کلیرانس بسیاری از داروهای بیهوشی به متابولیزم کبدی توسط آنزیم سیتوکروم P450 3A4 بستگی دارد.
-تنوع ژنتیکی در این آنزیم در حد ۴۰ برابر است!

منحنی های غلظت پلاسمایی  :
 
نمودار گرافیکی، لگاریتمی از غلظت پلاسمایی دارو در برابر زمان (که پس از تزریق سریع وریدی رسم شود).
  
شامل دو فاز :      فاز آلفا یا فاز توزیع
                      فاز بتا یا فاز دفع

مدل هیدرولیک فارماکوکینتیک فنتانیل :

نیمه عمر دفع  :

-زمان لازم برای ۵۰ درصد کاهش در غلظت پلاسمایی در فاز دفع
-برای دفع تقریبا کامل  یک دارو، پنج نیمه عمر لازمست.
-فقط در مدل یک جزئی مفید است.

غلظت پلاسمایی ثابت  :

-زمان لازم جهت رسیدن یک دارو به غلظت پلاسمایی ثابت با مقادیر متناوب( وثابت )  -حدود پنج نیمه عمر دفع است.

نیمه عمر حساس به مقدار زمینه  :

-زمان لازم برای کاهش غلظت دارو به درصد ازپیش تعیین شده( ۵۰ یا ۸۰ درصد) پس از قطع انفوزیون مداوم وریدی در یک مدت خاص. (زمینه، به مدت انفوزیون اشاره دارد)
-این نیمه عمر به مدت انفوزیون،محلولیت دارو و کفایت مکانیزمهای کلیرانس دارو، وابستگی زیادی دارد.

فاصله زمانی به هوش آمدن  :

-بستگی دارد به مقداری که غلظت پلاسمایی باید کاهش یابد تا به سطح مناسب برای بیداری برسد.
-استفاده از دستگاه BIS  ممکنست با تعیین دقیقتر میزان انفوزیون، برای حفظ اثر مورد نظر با حداقل داروی ممکنه، فاصله زمانی به هوش آمدن را کوتاه کند.

تعادل در جایگاه اثر  :

 -فاصله تجویز دارو تا شروع اثر بالینی آن، بازتابی از زمان تحویل دارو توسط گردش خون به جایگاه عمل آن(بافتهایی مانند مغز) است.
-داروهای دارای زمان تعادل در جایگاه اثر کوتاه (مثل رمی فنتانیل) در مقایسه با داروهایی که زمان تعادل در جایگاه اثر طولانی تری دارند(مثل فنتانیل)، شروع اثر فارماکولوژیک سریعتری دارند.  

منحنی تعادل در جایگاه اثر مخدرها :

یونیزاسیون  :

 -فارماکوکینتیک یک دارو وابستگی زیادی به اجزاء یونیزه و غیر یونیزه آن دارد.
 -میزان یونیزاسیون تابعی از PK , PH مایع اطراف آنست.
 -داروهای اسیدی مثل باربیتوراتها، در PH  قلیایی تمایل زیادی به یونیزاسیون دارند؛ داروهای قلییایی، مثلمخدرهاوحس برهای موضعی، برعکس.

راه تجویز  :

– راه وریدی، دستیابی به غلظت های پلاسمایی قابل    پیش بینی را تعیین میکند.

-تجویز خوراکی یا عضلانی ، اغلب میزان جذب دارو را غیر قابل پیش بینی میکنند وبه جریان خون   موضعی بستگی دارد.

اثر اولین عبور کبدی  :

برخی داروهای خوراکی، در کبد متابولیزه شده و به محل اثر نمیرسند. این داروها متابولیزم کبدی بالایی دارند؛ مثل ایندرال و لیدوکائین.

اثر اولین عبور ریوی  :

آمین های قلیایی چربی دوست، مثل لیدوکائین، ایندرال و فنتانیل، توسط بافت ریوی برداشت شده و غلظت شریانی آنها کم میشود و در زمان بیداری بیمار، بصورت مخزنی برای آزادسازی دوباره دارو به گردش خون عمل میکنند.

توزیع مجدد  :

-خروج دارو از بافتهای پرخون و فعال (مغز،قلب،کلیه و کبد) و انتقال آن به بافتهای کم خون وغیر فعال(عضلات اسکلتی و چربی)

  اصولا توزیع مجدد تیوپنتال سدیم از مغز به جایگاههای غیر فعال بافتی است که پس از تجویز یک نوبته دارو، باعث بیداری میشود.پ

فارماکودینامیک داروهای داخل وریدی  :
  
-مهمترین مکانیزمی که بوسیله آن داروها اثرات فارماکولوژیک اعمال میکنند، برهم کنش با مولکولهای پروتئین خاص موجود در غشاء لیپیدی دو لایه ای سلول است. به این مولکولها، گیرنده گفته میشود.

– واکنش بین گیرنده و دارو، موجب تغییر فعالیت یا تغییر آرایش فضایی جزئی از سلول میشود که مجموعه ای از تغییرات را شروع یا مهار میکند.

  پروتئین های غشایی تحریک پذیر :
  
۱) کانالهای یونی حساس به ولتاژ (سدیم، پتاسیم، کلسیم و کلر)                                                    
   
 ۲) کانالهای یونی دارای دریچه لیگاندی (گیرنده های کولینرژیک نیکوتینی و GABA)
  
 ۳) گیرنده های غشاء پهنا تحریک گیرنده های GABA باعث مهارفعالیت عصبی میشود.
 
 تحریک گیرنده هایGABA  توسط بنزودیازپین ها، باربیتوراتها و پروپوفول، مهار درونزای دستگاه عصبی مرکزی را افزایش میدهد؛ که پایه عصبی ـ زیستی اثر خواب آور این داروهاست.

گوانین ( پروتئین نوکلئوتیدی) :

پروتئینهای گوانینی، واسطه های مهم ارتباط سلولی بوده و سازوکار مولکولی اعمال گروههای متعدد دارویی را نشان میدهند.  ( مخدرها، مقلدهای سمپاتیک و آنتی کولینرژیک ها)

گیرنده های جفت شده با جی ـ پروتئینها که  از نظر بالینی مهمند 

• گیرنده های آدرنرژیک
• گیرنده های مخدری
• کولینرژیک موسکارینی
• گیرنده های دوپامینی
• گیرنده های هیستامینی

 تعداد گیرنده ها  :

تعداد گیرنده ها در غشاء چربی سلول دینامیک است ودر پاسخ به تحریکات خاص افزایش یا کاهش میابد.
(Up Regulation  &  Down Regulation)

تجویز طولانی مدت آگونیست های بتا سبب کاهش تعداد گیرنده های بتا میشود(D.R)

تجویز طولانی مدت آنتاگونیست های بتا سبب افزایش تعداد گیرنده های بتا میشود (U.R) 

در افراد مسن، بیشتر حساسیت گیرنده ها تغییر میکند؛ نه تعداد آنها.

فارماکوکینتیک هوشبری های استنشاقی

–برداشت(جذب) آنها از حبابچه به گردش خون،توزیع در بدن و حذف  نهایی از طریق ریه یا متابولیسم را  ) عمدتا در کبد( توصیف میکند.
  
–هدف اولیه بیهوشی استنشاقی،دستیابی به فشار نسبی مغزی ثابت و بهینهء هوشبرهاست.
  
–مغز وسایر بافتها با فشار نسبی هوشبر های استنشاقی در  خون شریانی به تعادل میرسند، بعبارتی: PA ó Pa ó Pbr  

فارماکودینامیک هوشبرهای استنشاقی :

– حداقل غلظت حبابچه ای : MAC
حداقل فشار نسبی  (غلظت) حبابچه ای یک هوشبر استنشاقی در فشار یک اتمسفر است که از حرکت عضلات اسکلتی در پاسخ به تحریک زیانبار (مثل برش پوست در جراحی) در ۵۰% بیماران جلوگیری کند.

– MAC  نشاندهنده نقطه ای روی منحنی مقدار-پاسخ است که اثرات هوشبر استنشاقی ظاهر میشود.

-MAC  بیانگر فشار نسبی دارو در جایگاه عمل هوشبر (Pbr)  است.

-MAC  مفیدترین شاخص مقایسه قدرت اثر هوشبر های استنشاقی است.

-در تعیین  MAC،  طناب نخاعی بیشتر از مغز اهمیت دارد.

-شاخص درمانی، عبارتست از نسبت غلظت حبابچه ای هوشبری که اثر خاصی را ایجاد میکند

-تضعیف CNS  و طناب نخاعی در  MAC  مشابه، در همه هوشبرها معادل هم است. ولی هر هوشبر از نظر اثرات جانبی خواص منحصر بفردی دارد.

-MAC مربوط به N2O، بزرگتر از ۱۰۰% است، این دارو را نمیتوان به تنهایی در فشار یک اتمسفر بکار برد.

قانون مایر-اورتون Myer-Overton

محلولیت در چربی بیشتر معادل با قدرت بیهوش کنندگی بیشتر (بیهوشی در اثر اختلال در غشاء دو لایه لیپیدی)

Cutoff   Effect 

تبدیل شدن هوشبر به غیر هوشبر در اثر افزایش وزن ملکولی علیرغم افزایش محلولیت در چربی (مغایر با قانون مایر-اورتون و به نفع مکانیزم بیهوشی  در  اثر  اتصال  به  پروتئین  غشاء)

فرضیه حجم بحرانی مولین :

آنستزی وقتی رخ میدهدکه مولکولهای بیهوشی سبب گسترش حجم ناحیه هیدروفوبیک بیشتر از یک حجم بحرانی شوند (انسداد کانالهای یونی سدیم یا تغییر الکتریکی نورون)

اثر فاکتورهای فیزیولوژیک و فارماکولوژیک روی  MAC

فاکتورهای بی تاثیر:

-مدت بیهوشی
-جنس
-متابولیزم
-اختلال کار تیروئید
-کم یا زیاد بودن پتاسیم خون
 -PaCO2 معادل ۹۵-۱۵میلی مترجیوه
– PaO2 بیش از ۳۸ میلی مترجیوه
-قطع کامل نخاع

  فاکتورهای افزاینده:  

-هیپرترمی
-داروهای افزاینده کاتکولامین های مغز
-کودکان
-افزایش سدیم خون
-مصرف مزمن اتانول

فاکتورهای کاهنده:

-مصرف حاد اتانول
-لیتیوم
-کاهش سدیم
-بای پس قلبی ریوی
-فشار خون کمتر از ۴۰
-مخدرهای نوراگزیال
– PaO2 کمتر از ۳۸ میلی  متر جیوه

-هیپوترمی
-داروهای قبل از بیهوشی
-هوشبرهای وریدی
-نوزادان
-سن زیاد
-حاملگی
-روزهای اول پس از زایمان
-محرکهای گیرنده آلفا دو

منبع : اصول بیهوشی میلر

اختصاصی کافه پزشکی